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LETTRE D’INFORMATION DU 28 MARS 2015

 

                            Cinq sujets sont abordés dans cette lettre :

-          Déroulement des recrutements et visites SONIA 2.

-          Pourquoi les essais cliniques SONIA 2 exigent-ils deux groupes de patients randomisés ?

-          Pourquoi l’étude doit-elledurer 4 ans ?

-          Nouvelle campagne Indiegogo.

-          Journée Maladies Rares.

 

1) Recrutements et visites SONIA 2.

                            Le recrutement des patients pour SONIA 2 est maintenant terminé avec un total de 138 patients : 32 à Paris, 41 à Liverpool et 65 à Piešťany.

                            En ce qui concerne les deuxièmes visites, celles-ci seront terminées fin mars pour tous les patients à Paris et à Piešťany, et fin mai pour les 42 patients à Liverpool.

                            Les résultats des tests (radio, audiométrie, etc…) et les échantillons biologiques  (urines, sang) des 138 patients sont en cours de transfert, pour analyses et études médicales et statistiques, à Liverpool où toute l’étude est centralisée, mais également en Slovaquie, Italie et Danemark pour certaines analyses spécialisées.

 

2) Pourquoi deux groupes de patients randomisés (c'est-à-dire choisis au hasard) ?

                            Comme vous le savez, 50 % des patients qui suivent le protocole SONIA 2 « DevelopAKUre » à l’Hôpital Necker ne sont pas traités avec la Nitisinone.

                            L’existence de ce groupe non traité a soulevé plus de questions, d’inquiétudes et de frustrations chez certains patients et leurs médecins que tout autre aspect de l’étude clinique.

 

a)      Pourquoi un groupe non traité ?

                            Il est évident que le meilleur moyen de prouver que la Nitisinone est efficace contre l’Alcaptonurie est de comparer le groupe recevant la Nitisinone à un groupe qui ne la reçoit pas (ce dernier est appelé « groupe de contrôle »).

                            En comparant les mesures et les analyses effectuées sur chacun des groupes durant les quatre années de l’étude, on espère démontrer que la Nitisinone ralentit ou arrête la progression de l’Alcaptonurie. On espère que les résultats montreront des différences significatives entre les deux groupes.

                            Par exemple, il est espéré que les tests sanguins et les urines montreront des différences de taux d’Acide HomoGentisique (AHG, principale cause des dommages) et que les scintigraphies osseuses montreront des niveaux différents de détériorations.

 

b)     C’est l’approche « standard » des essais cliniques :

                            C’est une approche classique de la Communauté Médicale et Scientifique : c’est ce qu’on appelle « des essais contrôlés randomisés ».

                            Les Autorités Réglementaires, telles que l’Agence Européenne des Médicaments  (EMA), ainsi que la FDA (« American Food & Drug Administration »), imposent une comparaison avec un « groupe contrôle » avant d’approuver un nouveau traitement.

                            Nous savons déjà beaucoup de choses à propos de la Nitisinone puisqu’elle est utilisée, avec succès, pour traiter la Tyrosinémie Héréditaire de Type 1 (HT-1).

                            Cependant, il est possible que les patients alcaptonuriques réagissent différemment des patients atteints de Tyrosinémie HT-1 : une moindre efficacité et l’apparition de plus d’effets indésirables sont possibles. Il se pourrait également que la Nitisinone ne soit efficace que sur une catégorie de personnes et pas chez toutes, ou sur un symptôme seulement. Une grande prudence s’impose donc.

                           

a)      Pas de placebo dans SONIA 2 ? 

                            Dans des essais randomisés on donne habituellement un placebo ou un autre traitement aux personnes du « groupe de contrôle ».

                            Mais comme la Nitisinone peut changer la couleur des urines des patients Alcaptonuriques, ceux-ci se rendraient rapidement compte qu’ils sont dans un groupe placebo.

                            C’est la raison pour laquelle il n’y a pas de placebo dans les essais cliniques SONIA 2.          

b)     Quel est l’intérêt de se trouver dans le groupe non traité ?

                            Les patients qui ont été « randomisés » dans le groupe sans Nitisinone subissent les mêmes tests que les patients du groupe avec Nitisinone. Ils ont des contacts réguliers avec des médecins spécialistes de l’Alcaptonurie et autres professionnels de la santé.

                            Ceux-ci peuvent donc surveiller l’évolution de leur Alcaptonurie et celle de leur santé en général.

                            Ce groupe sans Nitisinone n’a évidemment aucun risque d’effet secondaire !

                            Si les essais cliniques sont concluants, la comparaison entre les deux groupes permettra de déposer une demande officielle d’agrément pour l’utilisation de la Nitisinone dans les cas d’Alcaptonurie. La Nitisinone sera donc facilement disponible pour tous les malades.

                            Dans le cas contraire, si la Nitisinone ne change pas le cours de la maladie, elle risque de ne plus être prescrite pour l’Alcaptonurie.

 

c)      Puisque la Nitisinone est parfois (mais rarement) disponible « hors indication », pourquoi se tracasser avec des essais cliniques ? 

                            La Nitisinone est déjà approuvée pour traiter la Tyrosinémie de Type 1, et certains médecins la prescrivent pour l’Alcaptonurie (utilisation dite « hors indication »).

                            Cependant, les médecins qui prennent cette responsabilité sont rares et les politiques pour une telle utilisation varient considérablement d’un pays à l’autre et même entre régions.

                            Si la Nitisinone n’est pas approuvée pour l’Alcaptonurie, il n’existe aucune garantie que les patients alcaptonuriques « hors indication » continueront de recevoir ce médicament, d’autant plus que beaucoup de pays en Europe (particulièrement en France) restreignent leurs budgets de santé et la Nitisinone est un médicament qui coûte très cher (70 € la pilule journalière).

                            Si la Nitisinone est montrée efficace contre l’Alcaptonurie au terme de SONIA 2, il sera possible d’obtenir l’autorisation des Agences de Santé pour qu’elle obtienne une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) et que :

- son utilisation soit officiellement conseillée pour l’Alcaptonurie,

- sa disponibilité soit ainsi garantie à long-terme pour tous les patients alcaptonuriques rentrant dans l’indication de l’AMM.

                            Cette AMM peut donner des restrictions d’utilisation pour certaines catégories de personnes (classe d’âge, femme enceinte par exemple) ou pour certaines évolutions de la maladie.

                            Nos connaissances sur les interactions entre la Nitisinone et l’Alcaptonurie sont incomplètes et limitées. Les patients qui participent à l’étude clinique SONIA 2 sont médicalement surveillés bien plus précisément que la plupart de ceux qui prendraient la Nitisinone « horsindication ». Ceci permet de détecter, d’identifier et de traiter rapidement tout problème pouvant subvenir.  

 

d)      Conclusion : les deux groupes sont aussi importants l’un que l’autre et les risques sont partagés entre les deux groupes !

2) Pourquoi les essais doivent-ils durer 4 ans ?

                            Les essais avec la Nitisinone qui ont eu lieu aux Etats Unis (au NIH : « National Institutes of Health ») au milieu des années 2000 n’ont pas été concluants. L’une des raisons principales est qu’ils n’ont pas duré assez longtemps pour démontrer que la Nitisinone avait un effet sur les symptômes de l’Alcaptonurie, puisque ces symptômes prennent du temps à se développer.

                            SONIA 2 comporte un bien plus grand nombre de patients et étudie beaucoup plus de paramètres que les précédentes études. Bien que la maladie soit d’évolution lente, il devrait être possible en fin d’étude de déterminer s’il existe une différence d’évolution significative entre les deux groupes sur un ou plusieurs paramètres (dosage d’AHG, aspect des radiographies, ostéodensimétrie, aspect du cartilage de l’oreille, etc…).                           

                            SONIA 2 est notre dernière chance. Si SONIA 2 n’est pas probant, il y a peu de chances pour qu’une autre étude soit lancée sur les effets de la Nitisinone sur l’Alcaptonurie.

                            N’oublions pas que l’efficacité de la Nitisinone a seulement été démontrée sur des souris (rendues alcaptonuriques) !

                            Il a été suggéré que l’étude SONIA 2 pourrait être raccourcie, étant donné :

-          d’une part le nombre de données accumulées grâce aux patients (mais qui demandent à être analysées, ce qui prend du temps),

-          d’autre part la nécessité de soulager au plus vite les patients ayant atteint la cinquantaine et présentant des symptômes graves.

                            Néanmoins, les Agences de Santé et les Laboratoires exigent que l’étude se poursuive tout au long des quatre années, en partie pour des raisons de sécurité. Ils veulent les preuves indiscutables que la Nitisinone est efficace et sans danger sur une longue période.

                            Jusqu’à présent, la Nitisinone a été autorisée, dans des circonstances exceptionnelles, uniquement pour la Tyrosinémie HT-1, maladie mortelle. Elle n’a jamais été le sujet d’études approfondies comme dans SONIA 2, c’est pourquoi l’EMA (l’Agence Européenne des Médicament) exige des données fiables sur le long terme.

                            Certes, attendre 4 ans est long et éprouvant pour certains malades du groupe non traité, dont la qualité de vie se dégrade. Mais, aujourd’hui, nous n’avons pas la preuve scientifique que les patients sous Nitisinone, selon leur âge, aillent mieux, et sans que ce soit dangereux pour leur santé, même si cela est probable.

 

3) Nouvelle campagne Indiegogo :

                            A Cambridge, l’AKU Society (notre association mère) a lancé en mars une campagne de « Crowd Funding » (Financement Participatif) pour l’Alcaptonurie.

                            Elle s’appelle : « Soigner la maladie des os noirs : le temps est compté ».

                            Le but de cette campagne est d’obtenir des fonds (environ 26.000 €) pour réaliser une nouvelle étude sur la Nitisinone, mais concernant essentiellement les enfants.

                            L’Alcaptonurie étant une maladie génétique, tous les patients atteints sont nés avec la pathologie. Cependant, à part le noircissement des urines, aucun des autres symptômes n’apparait avant que les patients n’atteignent une vingtaine d’années. Les raisons pour cela ne sont pas bien comprises et c’est pourquoi une recherche est nécessaire. On suppose que l’Acide HomoGentisique s’accumule dans les tissus pendant l’enfance.

                            Or, l’étude SONIA 2 concerne les adultes seulement. Si la Nitisinone est prouvée efficace au terme de SONIA 2, cette dernière ne détermine pas à quel âge il est pertinent de débuter ce traitement.

                            Si elle est administrée trop jeune, elle pourrait avoir des effets secondaires néfastes, sans bénéfice évident prouvé. Si elle est donnée à des sujets dont la maladie est déjà très évoluée, la Nitisinone ne permettra pas de réparer des lésions déjà installées, et le sujet risque des effets indésirables du médicament sans pouvoir bénéficier de l’efficacité espérée.  

                            Il faut donc lancer une étude spécifique enfants et adolescents.

                            Le nombre connu d’enfants et d’ados alcaptonuriques n’est pas grand. Ainsi, pour que l’étude projetée comporte un nombre significatif de jeunes patients (environ 15), il va falloir les faire venir, depuis divers pays Européens, à Liverpool qui est le Centre de Recherche Européen sur l’Alcaptonurie.

                            Bien sûr, tout cela coûte cher, d’où cette recherche de fonds et l’appel à la générosité du public.

                            Encore une fois, c’est Indiegogo, la plus grande plateforme mondiale de Financement Participatif, qui a été choisie. En effet, il s’agit d’un site sérieux et l’année dernière, grâce à Indiegogo, l’AKU Society avait levé suffisamment de fonds pour compléter les besoins de financement de SONIA 2.

                            A noter qu’Indiegogo est principalement en anglais et que la campagne sera terminée fin mars.

                            Voici les liens :

https://www.indiegogo.com/projects/cure-black-bone-disease-time-is-running-out/x/4608286

http://www.akusociety.org/blog/cure-black-bone-disease-time-is-running-out?return=/blog&name=AKU%20In%20The%20News

                            Si ces liens directs ne fonctionnent pas correctement pour vous, vous pouvez aussi aller sur : www.indiegogo/at/curebdd et www.akusociety.org

                            Bien sûr, si vous souhaitez aider financièrement cette étude sur les enfants, vous pouvez faire un don à l’ALCAP, spécifiquement pour cette étude.   

 

4) Journée Internationale des Maladies Rares 2015 :

                            Savez-vous pourquoi chaque année, cette journée a lieu le dernier jour de février ? Tout simplement parce que dans le calendrier, le 29 février n’existe que tous les quatre ans (années bissextiles), c’est donc une journée rare !

                            Il y a eu un 29 février en 2000, 2004, 2008, 2012, le prochain sera en 2016, ensuite en 2020, etc… Il n’y en a donc pas cette année !

                            Vous connaissez tous cette journée. Cependant, si vous désirez vous renseigner sur les évènements prévus, et la faire connaître à votre entourage, voici quelques liens :

http://www.rarediseaseday.org/country/fr/france

http://www.eurordis.org/fr/news/journee-internationale-des-maladies-rares-2015-vivre-avec-une-maladie-rare-chaque-jour-main-dans-la-main

https://www.youtube.com/watch?v=dSsqk09O2pE

https://www.youtube.com/watch?v=EAC-SooMY9k

                           

Bien cordialement,

Serge SIREAU

Président de l’ALCAP

 

ALCAP Association pour la Lutte Contre l’Alcaptonurie

18 chemin du Clos St Martin  78620  L’ETANG LA VILLE 

01 39 58 39 74  /  06 32 81 17 16

e-mail :serge@alcap.fr   Site internet : www.alcap.fr  www.developAKUre.eu

 

Les études cliniques sur l’Alcaptonurie et la Nitisinone ne sont possibles que grâce au financement de la Commission Européenne

et l’engagement des hôpitaux de l’AP-HP (NECKER-Enfants Malades / COCHIN) et les membres du Consortium « DevelopAKUre »